全球最大规模脑部扫描揭示疾病如何破坏大脑

在美国南加州大学神经科学家Paul Thompson看来，全球最大的脑图谱项目——ENIGMA“是在逆境中诞生的”。2009年，他和澳大利亚昆士兰医学研究院遗传学家Nicholas Martin对大脑成像研究存在的限制感到烦躁不安。核磁共振成像扫描的成本将大多数努力限制在几十名受试者——这导致人数太少，以至于无法在大脑结构同遗传变异和疾病之间建立广泛联系。两人在旧金山一家购物中心吃饭时意识到，答案在于共享来自全球多项研究的图像和遗传数据。

在缓慢的起步阶段之后，该项目将来自39个国家的近900名研究人员聚到一起，并就3万余人的大脑扫描图像和遗传数据展开分析。在一系列论文中，ENIGMA的众包方式为研究正常人以及患者大脑中的基因和结构存在何种关联打开了一扇窗户。例如，一项日前发表于《大脑》杂志的ENIGMA研究将来自欧洲、美洲、亚洲和澳大利亚的近4000人的大脑扫描图像进行了比对，以阐明同常见癫痫病存在关联的意想不到的大脑异常状况。未参与该项目的伊利诺伊大学神经科学家Mohammed Milad表示，ENIGMA是“一项杰出的工作。我们都应该为此做更多的事情”。

ENIGMA的创始人精心设计了该项目的名字（中文全称为“元分析增强型神经成像遗传学技术”），从而使它的英文首字母缩略词能纪念英国数学家阿兰·图灵在二战期间为破译德国Enigma密码机作出的努力。和图灵的项目一样，ENIGMA的目的也是破解一个谜题。本世纪初，针对双胞胎或者近亲开展的小型大脑扫描研究证实，一些认知和大脑结构上的差异存在遗传基础。与此同时，开展全基因组关联研究的科学家扫描了大范围人群的DNA，以寻找上百万个天然存在差异的碱基。不过，将此类遗传变异同大脑结构差异联系起来的努力失败了，因为成像研究的参与者太少，以至于无法作出有说服性的结论。更重要的是，隐私政策通常阻止研究人员共享大脑成像数据。

ENIGMA希望通过元分析方法解决此类问题。所有加入该联盟的研究中心接受同样的协议以分析大脑图像。随后，研究结果会经过对比并且被结合起来。Thompson表示，共享处理过而非原始的数据意味着ENIGMA的研究人员无须披露关于个体患者的细节，同时较大的样本量使其得以作出关于遗传变异如何改变大脑结构的“可靠结论”。

在第一个项目中，该联盟同另一个多中心网络合作，分析了2.1万人的大脑扫描图像和DNA，并将特定基因同人脑大小和智力联系起来。例如，拥有HMGA2基因特定变异体的人具有更大的大脑，并且在标准智力测试中的得分比普通人高出1.29分。

哈佛大学神经心理学家Steven Pinker认为，该研究结果“如果站得住脚，将是一项重要发现”。不过，其他科学家表示，HMGA2对智力的影响很小，因此它并没有那么重要。

不过，这项2012年发表于《自然—遗传学》杂志的研究为ENIGMA项目注入了动力。在一项随后对3.1万人开展的研究中，研究人员分析了涉及记忆、运动、学习和积极性的大脑区域大小，以寻找与之相关联的遗传变异。5个最新辨别出的遗传变异影响两个区域——壳核和尾状核的大小。2015年，该团队在《自然》杂志上报告了这一发现。

此类结构差异并非仅出现在健康人群中，还存在于患者中。例如，此前研究发现，尾状核和壳核在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者的大脑内相对较小。2014年，ENIGMA项目获得美国国立卫生研究院为期4年、总金额达1100万美元的资助，用于探寻此类关联。这些研究往往省去遗传因素，相反将统计学的影响力带到寻找正常人和病人大脑结构差异的努力中。

一个最新例子是对精神分裂症患者大脑白质进行的分析。白质是在神经元之间和整个大脑中承载神经冲动的组织。在分析了1963名精神分裂症患者2359名健康人的大脑图像后，一个ENIGMA工作组去年在《分子精神病学》杂志上报告称，白质“电线”在患者的整个大脑中均遭到损伤，而不只是大脑的特定区域。这和很多研究人员此前的想法一致。

同样在去年，研究创伤后应激障碍（PTSD）的ENIGMA科学家发现，和健康人群相比，PTSD患者大脑内的海马体——对将短期记忆转变成长期记忆至关重要的大脑区域—平均较小。一些更小型的研究也暗示了这一点。研究人员在《生物精神病学》杂志上报告了这一发现。不过，领导ENIGMA-PTSD工作组的杜克大学神经科学家Rajendra Morey表示，现在“这已经是一项明确的发现”。